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新藥來襲！中國生物制藥破解肺癌/血液瘤關鍵靶點多重耐藥研究亮相2025 AACR
發布時間：2025-04-27
腫瘤治療耐藥是指患者對于一種或多種抗腫瘤藥物失去敏感性，導致藥物抗腫瘤效果減弱，深入探索耐藥機制并開發新的治療方案，是守護患者生命的“必答題”。近日，中國生物制藥（1177.HK）聚焦克服腫瘤治療領域關鍵靶點的多重耐藥突變，在第116屆美國癌癥研究協會（AACR）年會上披露了2款在研創新藥的臨床前研究結果，分別為下屬企業正大天晴開發的四代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）TQB3002、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）靶向降解劑TQB3019。
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1.研究背景及結論
EGFR-TKI已成為EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的重要靶向治療手段，但EGFR-TKI耐藥是難以避免的臨床難題，如由第一代EGFR-TKI耐藥產生的T790M突變，以及接受第三代EGFR-TKI治療后產生的新型C797S耐藥突變，耐藥問題的出現不斷促進新一代EGFR-TKIs的設計與開發。
TQB3002是一款全新大環類結構的小分子四代EGFR-TKI。臨床前研究[1]顯示，TQB3002具有抑制EGFR單突變（如L858R）、雙突變（如L858R/T790M）及三突變（如L858R/T790M/C797S）的潛力，對三代EGFR-TKI耐藥的C797S突變效果更優。TQB3002在臨床前研究中還表現出良好的藥代動力學（PK）特性、較低的藥物相互作用（DDI）風險和較低的體外心臟毒性，且無明顯安全擔憂，具有較高的臨床開發價值。
TQB3002已于2024年相繼獲得國家藥品監督管理局（NMPA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）的臨床試驗許可，目前正在中國開展Ⅰ期臨床試驗。
2.關鍵數據及結果
·激酶活性和選擇性：TQB3002對EGFR單/雙突變激酶的IC50（半數抑制濃度）為0.034-0.12nM，優于奧希替尼；對奧希替尼耐藥的C797S突變激酶的IC50為0.039-0.093nM，展現出針對耐藥突變的強效抑制。
·抗細胞增殖活性：在EGFR三突變細胞系中，TQB3002具有較強抑制活性，IC50＜0.5nM；在EGFR單/雙突變細胞系中，TQB3002的表現優于或相當于奧希替尼。
·體內抗腫瘤活性：在EGFR單/雙/三突變的動物模型中，TQB3002均可劑量依賴性抑制腫瘤生長，且具有良好耐受性；在EGFR三突變PDX（人源腫瘤異種移植）模型中，TQB3002可在劑量≥7.5 mg/kg實現腫瘤退縮；在三突變裸鼠體內單劑量口服10mg/kg后，可抑制腫瘤組織內p-EGFR和p-ERK水平，作用持續至少10小時。
1.研究背景及結論
布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制劑在臨床上用于治療多種血液瘤。但是BTK的多種突變，如BTK C481S、BTK L528W會導致已上市的共價和非共價抑制劑出現耐藥。BTK蛋白降解劑作為新一代BTK靶向療法，有望解決BTK上市藥物的耐藥問題。
TQB3019是基于正大天晴蛋白降解劑技術平臺（OAPD®）開發的一種強效、高選擇性的口服BTK降解劑。臨床前研究[2]顯示，TQB3019對多種耐藥突變（包括共價抑制劑的耐藥突變C481X及非共價抑制劑的耐藥突變T474I、L528W等）展現出廣譜抑制活性，具有解決BTK抑制劑獲得性耐藥問題的潛力。
TQB3019已于2025年4月獲得中國IND批準，即將進入I期臨床試驗階段。
2.關鍵數據及結果
·降解活性：TQB3019在彌漫大B細胞淋巴瘤細胞系OCI-LY10和TMD-8中以時間和劑量依賴性誘導BTK蛋白降解，與處于臨床研究的BTK降解劑NX-5948的降解活性相當，優于NX-2127。
·激酶抑制活性與選擇性：TQB3019優于其它BTK靶向抑制劑和降解劑。
·對BTK耐藥突變細胞系的增殖抑制活性：在攜帶野生型BTK和臨床耐藥相關突變（C481S/F、T474I、L528W、V416L）的各細胞系，TQB3019均有較強的細胞增殖抑制活性，優于其它的小分子抑制劑和蛋白質降解劑，具有克服已上市的共價/非共價抑制劑由于BTK突變導致獲得性耐藥的潛力。
·體內抗腫瘤活性：在BTK野生型TMD-8異種移植瘤模型中，TQB3019可劑量依賴性抑制腫瘤生長，30mg/kg劑量下出現腫瘤消退。各劑量組小鼠耐受良好未出現體重顯著下降。
·成藥性和體外安全性：TQB3019具有良好的口服生物利用度和體外安全性。
·蛋白質降解選擇性：TQB3019對BTK具有高度的降解選擇性，對具有潛在安全性風險的CRBN底物（GSPT1、IKZF1/3）均無明顯降解作用。
參考文獻：
[1] Xun Chen, Lihua He, Xin Tian, Fei Liu, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhanget al. TQB3002:a potent fourth-generation small molecule EGFR-TKI.2025 AACR.
[2] Jing Ren, Jinan Wang, Sheng Xu, Jin Liu, Ying Zhang, Xiaojin Wang, Baomin Liu, Wei Shi, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhang,et al. Preclinical Development of TQB3019: A Potent and Selective Oral BTK Degrader Leveraging the OAPD® Platform to Overcome Acquired Resistance Mutations.2025 AACR.
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前瞻性聲明：
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